Summary
A series of new analogues of the arecaidine propargyl ester (CAS 35516-99-5, APE,
1a) with alcohols consisting of 4 or 5 carbon atoms were investigated at muscarinic
receptor subtypes. The muscarinic activity of the quaternary and tertiary salts of
the APE-related compounds were assayed on the isolated guinea-pig ileum (M3 receptor subtype) and guinea-pig left atria (M2 receptor subtype) as well as on rabbit isolated vas deferens (M1 receptor subtype). The structural variations made in the APE molecule, replacing
the triple bond in the ester side chain with structures such as double bond, an allene
moiety, a single bond, a cyclopropyl group or two triple bonds should alter the selectivity
and potency in favour of the M2 subtype. Enhanced, though modest, selectivity for M2 receptors was achieved with the 2-butynyl ester 2a. The other structural variations
resulted in a loss of potency, but not necessarily of efficacy.
Zusammenfassung
Muskarinische Eigenschaften von Arecaidinpropargylester-Analogen
Analoge des Arecaidinpropargylesters (CAS 35516-99-5, APE, la) mit verlängerter Seitenkante
(C4-C5) wurden als tertiäre und quartäre Salze an Muskarinrezeptor-Subtypen des isolierten
Ileum (M3) und Atrium (M2) des Meerschweinchens und am Vas deferens des Kaninchens (M1) pharmakologisch untersucht. Von Interesse war der Einfluß der Strukturvariationen
in der Esterseitenkette von APE, wie der Einsatz der Dreifachbindung durch eine Doppelbindung,
durch eine gesättigte aliphatische Kette, eine Allengruppierung, eine Cyclopropyl-gruppe
oder zwei Dreifachbindungen im Hinblick auf erhöhte Wirkstärke und verbesserte funktionelle
Selektivität insbesondere am M2-Rezeptor. Bei dem 2-Butynylester 2a war die Selektivität vom M2-Rezeptor leicht erhöht. Alle anderen Strukturvariationen der Esterseitenkette des
APE führten zu einem Verlust an Wirkstärke, aber nicht zwingend an Wirksamkeit.
Key words
Arecaidine propargyl ester analogues, structure-activity relationships - CAS 35516-99-5
- Muscarinic receptor subtypes
